国产亚洲精品性色Av片在线播放_午夜理论在线观看视频无码_亚洲国产综合久久天堂_欧美精品二区三区中文

　　長(zhǎng)期以來(lái)，中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所郝小江研究組以我國(guó)西部地區(qū)藥用植物為研究對(duì)象，開(kāi)展新穎結(jié)構(gòu)天然產(chǎn)物的分離、結(jié)構(gòu)測(cè)試、化學(xué)修飾與合成以及重要生物功能的研究，已發(fā)現(xiàn)70余個(gè)新骨架和1500余個(gè)新化合物。自2004年起，一直致力于與我國(guó)生物學(xué)家的合作，通過(guò)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的模式，開(kāi)展基于天然小分子探針的化學(xué)生物學(xué)研究，并取得若干創(chuàng)新性成果，先后發(fā)表在Nature Chemical Biology、Cell Research、Journal of Biological Chemistry 等學(xué)術(shù)期刊上。 

　　日前，郝小江研究組與中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所楊崇林實(shí)驗(yàn)室合作，在 Nature Cell Biology 以長(zhǎng)文(Article)形式在線發(fā)表題為 “PKC controls lysosome biogenesis independently of mTORC1”(http://www.nature.com/ncb/journal/vaop/ncurrent/full/ncb3407.html)的研究論文。該論文從化學(xué)生物學(xué)的角度，首次揭示了在正常營(yíng)養(yǎng)供給狀態(tài)下，細(xì)胞如何應(yīng)對(duì)內(nèi)、外界信號(hào)，從而調(diào)控溶酶體發(fā)生和穩(wěn)態(tài)平衡的新機(jī)制。 

　　該研究以溶酶體生成的篩選體系為基礎(chǔ)，經(jīng)過(guò)大量篩選（1056個(gè)化合物），從植物天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了以HEP14和HEP15為代表的一類(lèi)巨大戟烷型二萜類(lèi)活性化合物(圖1)。研究發(fā)現(xiàn)，該類(lèi)化合物能在細(xì)胞正常營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下，通過(guò)不依賴于mTOR的方式選擇性地激活溶酶體的轉(zhuǎn)錄因子TFEB, 促進(jìn)溶酶體生成。之后，研究人員通過(guò)分離和合成方式，構(gòu)建化合物庫(kù)，開(kāi)展了該類(lèi)化合物的構(gòu)效關(guān)系研究。并在此基礎(chǔ)上，合成了天然產(chǎn)物分子探針(圖2)，通過(guò)生物正交實(shí)驗(yàn)，首次揭示了該類(lèi)化合物直接激活蛋白激酶C (PKC)家族的成員 PKCa和PKCd，導(dǎo)致蛋白激酶GSK3b的磷酸化，使之失活。該研究表明, GSK3b可以直接磷酸化TFEB的134位和138位的絲氨酸，使TFEB處于非活化狀態(tài)，抑制溶酶體的生成。因此，PKC激活引發(fā)的GSK3b失活可以誘導(dǎo)TFEB入核而激活，從而促進(jìn)溶酶體的發(fā)生。另一方面，該研究還發(fā)現(xiàn)PKCd的激活可以使溶酶體相關(guān)基因的抑制因子ZKSCAN3從細(xì)胞核中移位到細(xì)胞質(zhì)中而失活，從而解除其對(duì)溶酶體生成的抑制(圖3左)。這一作用主要源于PKCd激活導(dǎo)致的蛋白激酶JNK和p38的激活，它們可以使ZKSCAN3的153位蘇氨酸發(fā)生磷酸化，引發(fā)ZKSCAN3的核-質(zhì)移位。因此，PKC作為一個(gè)主控開(kāi)關(guān)，控制兩條平行的信號(hào)通路，分別激活溶酶體相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄因子TFEB和失活轉(zhuǎn)錄抑制因子ZKSCAN3，從而促進(jìn)溶酶體的發(fā)生(圖3右)。有趣的是，一個(gè)小分子探針同時(shí)干預(yù)正調(diào)控溶酶體發(fā)生的兩條平行的信號(hào)通路，顯示了天然產(chǎn)物的魅力所在。 

　　由于許多細(xì)胞外信號(hào)(如生長(zhǎng)因子、激素、趨化因子、神經(jīng)遞質(zhì)、病原侵染等)可以與細(xì)胞膜上的受體(如RTK,、GPCR和TLR等)結(jié)合，產(chǎn)生第二信使二酰甘油(DAG)而激活PKC。因此PKC介導(dǎo)的溶酶體生成是細(xì)胞在響應(yīng)外界信號(hào)時(shí)產(chǎn)生溶酶體適應(yīng) (lysosomal adaptation)的一種重要調(diào)控機(jī)制。 

　　該研究還發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞模型中，激活PKC的二萜類(lèi)化合物HEP14通過(guò)依賴于溶酶體的方式促進(jìn)脂滴和變性蛋白聚集體的清除。在阿爾茨海默疾病的APP/PS1小鼠模型中，腹腔注射HEP14可顯著減少小鼠腦部淀粉樣蛋白沉積斑塊的累積。研究表明這一效應(yīng)依賴于PKC的激活。這些結(jié)果提示PKC的激活劑可能成為治療溶酶體貯積病及神經(jīng)退行性疾病的潛在藥物。 

　　楊崇林研究員和郝小江研究員為該論文的共同通訊作者。郝小江實(shí)驗(yàn)室成員丁驍、晏晨、邸迎彤、唐貴華、宋智琴、穆淑珍等參與了天然產(chǎn)物干預(yù)溶酶體生成的活性測(cè)試、化合物的制備、光親和標(biāo)記物的合成等。上述研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委重點(diǎn)項(xiàng)目、科技部、云南省科技領(lǐng)軍人才項(xiàng)目以及中科院等項(xiàng)目資助。 

　　圖1 HEP14和HEP15結(jié)構(gòu)及其促進(jìn)溶酶體的生成 

　　圖2 HEP14分子探針的合成及其功能：可誘導(dǎo)TFEB-EGFP從細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核轉(zhuǎn)移，同時(shí)mCherry-ZKSCAN3從細(xì)胞核向細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移 

　　圖3 饑餓誘導(dǎo)的溶酶體發(fā)生機(jī)制（左）和PKC介導(dǎo)的溶酶體發(fā)生機(jī)制（右）的比較