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　　生物堿是存在于自然界有機體中的一類含有負氧化態(tài)氮原子的環(huán)狀化合物，其數(shù)量眾多，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，大多具有廣泛的生物活性，由其開發(fā)的藥物約占全部植物藥的40%以上。有關(guān)生物堿的研究是目前天然藥物化學領(lǐng)域的重點和熱點。吡啶生物堿作為生物堿的一類，其中的吡啶環(huán)是其發(fā)揮藥效活性的關(guān)鍵基團。前人的研究表明大部分吡啶生物堿類天然產(chǎn)物中吡啶環(huán)的氮原子和碳原子來源于不同的氨基酸，但其詳細的生物合成環(huán)合機制卻并不十分清楚。

　　2016年年初，中國科學院昆明植物所黃勝雄研究組從植物內(nèi)生鏈霉菌中發(fā)現(xiàn)了具有心肌保護活性的新吡啶生物堿Rubrolone（羅博盧酮），并對其碳原子的來源進行了初步的生物合成研究（Org. Lett., 2016, 18, 1254）。論文發(fā)表后，該分子被綜述雜志Natural Product Reports （2016, 33, 742）評選為熱點研究化合物（Hot off the Press）。近期，該研究組以該活性分子為研究對象，對其生物合成途徑進行了詳細的解析，闡明了其型吡啶環(huán)生物合成新機制。

　　此次研究采用基因組測序，基因簇信息挖掘，異源表達，基因敲除和突變株代謝產(chǎn)物的分離鑒定等多學科交叉的手段，首次獲得了羅博盧酮的生物合成基因簇并合理推測了羅博盧酮大致的生物合成途徑（圖1a）。同時在糖合成基因功能缺失的突變株中發(fā)現(xiàn)了一個關(guān)鍵的中間體。隨后的[15N]-標記鄰氨基苯甲酸體內(nèi)喂養(yǎng)實驗確認了羅博盧酮類化合物中吡啶環(huán)的來源，發(fā)現(xiàn)它們分別利用游離的氨和鄰氨基苯甲酸與關(guān)鍵中間體縮合形成相應(yīng)的吡啶環(huán)。最后又經(jīng)該關(guān)鍵中間體與游離的氨和鄰氨基苯甲酸在體外縮合反應(yīng)合成羅博盧酮骨架苷元的實驗證實其中吡啶環(huán)的形成過程是非酶催化的。這一過程的實現(xiàn)需要中間產(chǎn)物水解形成具有1, 5-二羰基結(jié)構(gòu)單元的氨基受體化合物（圖1b）。而1, 5-二羰基結(jié)構(gòu)單元的發(fā)現(xiàn)可能代表自然界中一種廣泛存在的吡啶環(huán)形成機制（圖2）。該研究不僅為具有心肌保護活性的為羅博盧酮的進一步的藥物研發(fā)提供了保障，而且為綜合運用組合生物合成和合成生物學技術(shù)創(chuàng)制結(jié)構(gòu)多樣性的吡啶生物堿奠定了基礎(chǔ)，為吡啶生物堿類天然藥物的開發(fā)和持續(xù)利用提供了一種新思路。

　　研究結(jié)果以長文（Article）的形式在Nature Communications在線發(fā)表了題為 “Non-enzymatic pyridine ring formation in the biosynthesis of the rubrolone tropolone alkaloids” (http://www.nature.com/articles/ncomms13083) 的研究論文。

圖1：（a）羅博盧酮的生物合成基因簇；

（b）推測的羅博盧酮生物合成途徑及關(guān)鍵中間體介導(dǎo)的非酶催化的吡啶環(huán)形成

圖2：自然界中吡啶環(huán)的形成機制可能涉及1,5-二酮結(jié)構(gòu)單元的生物堿