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Metabolon是代謝途徑中酶與酶形成的臨時(shí)的結(jié)構(gòu)-功能復(fù)合體，可增加代謝流，并“一體化壓鑄”目標(biāo)產(chǎn)物。真菌烯化吲哚生物堿結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣，展現(xiàn)出多種顯著的生物活性，是天然產(chǎn)物研究的熱點(diǎn)。其中，具有細(xì)胞毒活性的化合物(+)-notoamide B及其非差向異構(gòu)體(+)-versicolamide B共存于多種真菌中。雖然，蘋哪醇重排以及Diels–Alder?加成等步驟被認(rèn)為包含在其生源合成中，但它們的順序與機(jī)制一直懸而未決。北京大學(xué)深圳研究生院吳云東研究員團(tuán)隊(duì)以及中國科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與天然藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室郝小江研究員團(tuán)隊(duì)合作開展天然產(chǎn)物生物合成機(jī)制的研究。日前，兩個(gè)團(tuán)隊(duì)合作解析了普遍共存的兩種生物堿的生物合成途徑，并提出SpeF/SpeG metabolon?“一體化壓鑄”notoamide E,?生成?(+)-notoamide B和?(+)-versicolamide B?的機(jī)制。

圖1?(+)-notoamide B及其非差向異構(gòu)體(+)-versicolamide B?的生物合成途徑

研究團(tuán)隊(duì)首先采用antiSMASH工具在赭曲霉基因組中識別出生物合成notoamides的基因簇spe。通過基因敲除、異源重建以及天然產(chǎn)物化學(xué)方法，驗(yàn)證了spe基因簇編碼的FAD氧化酶SpeF和P450氧化酶SpeG，在(+)-notoamide E向(+)-notoamide B及(+)-versicolamide B轉(zhuǎn)化中依次發(fā)揮關(guān)鍵作用（圖1）。通過飼喂實(shí)驗(yàn)以及結(jié)構(gòu)分析，進(jìn)一步明確了SpeG?的底物是活性環(huán)氧中間體，且其起始氧化位置在C-17位，隨后異構(gòu)化為關(guān)鍵的含環(huán)氧的氮雜二烯正離子中間體tau-MA。化學(xué)計(jì)算和勢能面分析揭示了IEDDA（Inverse-Electron-Demand Diels-Alder）是構(gòu)建這兩個(gè)化合物二氮辛烷結(jié)構(gòu)單元的主要機(jī)制。而隨后的環(huán)氧開環(huán)，C3-O鍵斷裂比C2-O更有利，這也與最終產(chǎn)物結(jié)構(gòu)相吻合。由于這兩個(gè)過程能壘較低，產(chǎn)量與計(jì)算基本一致，研究人員推測這兩個(gè)過程并不需要酶對底物的專一性識別。隨后，研究人員進(jìn)行了蛋白共定位分析和酵母雙雜實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，SpeF和SpeG之間可以發(fā)生互作，形成穩(wěn)定的Metabolon，有助于不穩(wěn)定的環(huán)氧中間體在兩個(gè)蛋白之間傳遞，驗(yàn)證了生物合成機(jī)制的合理性（圖2）。這一發(fā)現(xiàn)不僅為研究人員深入理解notoamides的生物合成機(jī)制提供了新視角，也為未來的合成生物學(xué)和代謝工程研究奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

圖2?SpeF和SpeG之間的互作研究

近日，這一成果以Deciphering fungal metabolon coupling tandem inverse-electron-demand Diels-Alder reaction and semipinacol rearrangement for the biosynthesis of fused polycyclic alkaloids?為題在線發(fā)表在化學(xué)國際期刊Science China Chemistry。中國科學(xué)院昆明植物研究所劉帥博士，邸迎彤研究員，以及北京大學(xué)深圳研究生院續(xù)文強(qiáng)博士為論文第一作者，昆明植物研究所植物化學(xué)與天然藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室邸迎彤研究員、郝小江研究員以及北京大學(xué)深圳研究生院吳云東研究員為論文通訊作者。此外，上海交通大學(xué)的唐滿成教授，中國科學(xué)院昆明植物研究所的曹明明研究員、楊俊波研究員、郭晗研究員、曾英研究員、徐梓斐副研究員、陳定康、常耀文、湯紅玉、貴州醫(yī)科大學(xué)天然產(chǎn)物中心苑春茂研究員參與了部分工作。研究得到了國家自然科學(xué)基金（U1812403,2193304,81573323,31770392,22177050）、云南省科技廳項(xiàng)目（202003AD150012,202201AS070040，?202302AA310035）等項(xiàng)目的資助。?

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