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植物天然產物經自然界長期進化選擇，結構新穎、功能多樣，是創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)的重要源泉。然而，復雜天然產物在植物中往往存在含量較低、分離難度大、結構確證困難等問題，難以開展深入的藥理學研究，這也成為復雜活性天然產物向新穎先導分子轉化的主要瓶頸之一。

二倍半萜（Sesterterpenoids）由5個異戊二烯單元組成，是萜類天然產物中數(shù)量最少的一個亞類，其結構新穎復雜、生物活性廣泛，目前全世界僅報道了1400余個，絕大多數(shù)來源于海洋生物，而植物來源的二倍半萜僅有約200個。中國科學院昆明植物研究所植物化學與天然藥物全國重點實驗室黎勝紅研究團隊長期致力于新穎結構植物二倍半萜天然產物的發(fā)現(xiàn)、生物功能、生物合成、結構修飾與化學合成及創(chuàng)新藥物研究（Angew. Chem. Int. Ed.?2010,?49,4471;?Angew. Chem. Int. Ed.?2021,?60,25468;?Plant Cell?2016,?28,804;?Adv. Sci.?2025,2415370;?Nat. Prod. Rep.?2021,?38,2293;?Plant Commun.?2021,?2,100233;?J. Med. Chem.?2024,?67,513;?Org. Lett.?2011,?13,1864;?Org. Lett.?2012,?14,5768;?Org. Lett.?2013,?15,1694;?Org. Lett.?2014,?16,6416;?Org. Lett.?2021,?23,2232;?Org. Chem. Front.?2022,?9,2209;?J. Org. Chem.?2020,?85,5511;?J. Org. Chem.?2021,?86,11169;?J. Org. Chem.?2024,?89,3652;?Chem. Commun.?2024,?60,10512）。近日，研究團隊從唇形科單種屬藥用植物寬管花（Eurysolen gracilis）中首次發(fā)現(xiàn)一類具有新穎雙環(huán)[3.2.0]庚烷核心骨架的微量二倍半萜，并基于生源啟發(fā)的光化學反應完成該家族9個二倍半萜的集群式不對稱全合成，在此基礎上發(fā)現(xiàn)該類獨特天然產物的免疫抑制活性。

圖1. gracilisoids A-I (1-9)的化學結構

首先，作者從云南德宏產寬管花（E. gracilis）中分離得到具有兩種不同類型雙環(huán)[3.2.0]庚烷碳骨架（分別命名為新寬管花烷—neo-eurysolane I型和II型）二倍半萜gracilisoids B-E（2-5），以及它們的單環(huán)生物合成前體gracilisoid A（1）（圖1）。但由于該家族二倍半萜在植物中含量很低，成環(huán)方式和取代復雜，且含有6個連續(xù)的手性中心，其化學結構和絕對構型確證面臨很大困難，同時也難以開展深入的藥理活性研究。因此，作者基于逆合成分析，從已知化合物12出發(fā)，以15步的最長線性步驟和20.4%的總產率完成了gracilisoid A（1）的首次不對稱全合成（圖2）。隨后，基于生物合成途徑推測，以gracilisoid A為底物，經生源啟發(fā)的Norrish-Yang II型光環(huán)化/α-羥基酮重排串聯(lián)反應，立體選擇性地構建了兩種雙環(huán)[3.2.0]庚烷核心骨架，再經呋喃的仿生光氧化反應發(fā)散性地完成了從植物中分離得到的二倍半萜gracilisoids B-E（2-5）以及推測的尚未從植物中分離到的新二倍半萜gracilisoids F-I（6-9）的首次全合成（圖3）。值得注意的是，作者通過UPLC-MS/MS分析發(fā)現(xiàn)，化合物6-9作為更加微量的化學成分的確存在于寬管花葉的粗提物中。

圖2. gracilisoid A (1)的不對稱全合成

圖3. gracilisoids B-I (2-9)的不對稱全合成

活性篩選發(fā)現(xiàn)，該家族植物二倍半萜均顯示出不同程度的免疫抑制活性，且對小鼠脾細胞無明顯細胞毒性。其中，化合物1、6和8活性最為顯著，對CD3/CD28單抗誘導小鼠T細胞分泌IFN-γ以及T細胞增殖都具有顯著抑制作用。Western blot分析表明，化合物6和8可能通過抑制STAT1和STAT3的磷酸化發(fā)揮免疫抑制作用（圖4）。該研究不僅首次發(fā)現(xiàn)該類新穎結構稀有植物二倍半萜天然產物，而且實現(xiàn)了其高效全合成，進一步確定了其復雜的化學結構和絕對構型，同時也為其作為新型天然免疫抑制劑的研發(fā)奠定了重要基礎。

圖4. gracilisoids F (6)和H (8)的免疫抑制機制研究

近日，該成果以Discovery and Total Synthesis of a New Class of Minor Immunosuppressive Plant Sesterterpenoids為題發(fā)表在國際著名期刊《德國應用化學》（Angew. Chem. Int. Ed.,?2025,e202421497），并入選Very Important Paper（VIP）。中國科學院昆明植物研究所鄭瑜博士、滕林琳博士和周婷婷博士為該論文的共同第一作者，黎勝紅研究員為通訊作者，中國科學院昆明植物研究所為第一單位。該研究得到了國家自然科學基金（21937006、U23A20510、22101287）、云南省基礎研究重大項目（202401BC070016）、云南省興滇英才計劃“青年人才”專項（YNQR-QNRC-2022-0051）等項目的聯(lián)合資助。

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