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　　酪氨酸激酶抑制劑（TKI）在臨床上用于治療多種惡性癌癥，如肺癌、乳腺癌、腎癌、神經內分泌胰腺癌、胃腸道間質瘤及慢性骨髓白血病。目前，許多國內外研究機構、跨國制藥公司正在以酪氨酸激酶為靶點開展抗腫瘤藥物的研發(fā)。截至2019年3月，FDA批準了46種小分子激酶抑制劑，其中34種為TKI。許多天然產物具有抑制酪氨酸激酶的活性，例如毛萼乙素、海生素、雷公藤甲素、姜黃素、小蘗胺、扁蒴藤素、綠原酸。天然產物中的高三尖杉酯堿及Tanespimycin可以通過抑制酪氨酸激酶發(fā)揮抗腫瘤的作用，目前正在開展治療惡性腫瘤的臨床試驗。然而，臨床數據顯示TKI可以引起肝臟的毒副作用，這直接影響它們在臨床上的使用。中國科學院昆明植物研究所天然藥物化學前沿交叉團隊李飛研究組采用代謝組學方法對TKI的代謝與毒性開展研究，取得了系列研究進展（Xenobiotica 2018, DOI:10.1080/00498254; J Pharmaceut Biomed 2018, 159, 524-535）。近期在對Sunitinib的研究取得了新進展。 

　　Sunitinib在臨床上用于治療晚期腎細胞癌、胰腺神經內分泌腫瘤等。研究發(fā)現(xiàn)，Sunitinib在小鼠體內產生Sunitinib的谷胱甘肽（GSH）結合物。隨著給藥天數以及給藥劑量的增加，Sunitinib及其GSH結合物的蓄積也增加。并且GSH結合物的濃度與血漿中ALT和AST的水平成正相關性，當提前給予藥物代謝酶抑制劑1-aminobenzotriazole（ABT）時，Sunitinib肝毒性降低的同時GSH結合物的蓄積也減少。這些結果表明，Sunitinib及其GSH結合物在肝臟中的蓄積導致它的肝臟毒性。進一步采用非靶標代謝組學方法分析Sunitinib給藥后小鼠血漿、肝臟、尿樣及糞樣中的內源性代謝物變化，揭示Sunitinib肝毒性破壞了小鼠體內的線粒體脂肪酸-β氧化以及膽汁酸代謝平衡，并且PPARα核受體的激動劑Fenofibrate通過改善線粒體脂肪酸-β氧化，明顯減輕Sunitinib引起的肝毒性。該研究為Sunitinib肝毒性的發(fā)生機制以及臨床上減輕它的肝毒性提供了重要科學依據。 

　　上述研究結果以“Impaired clearance of sunitinib leads to metabolic disorders and hepatotoxicity”為題發(fā)表于British Journal of Pharmacology雜志。博士生趙琦為第一作者，李飛研究員為文章通訊作者。 

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圖1 Sunitinib影響肝臟中代謝物的水平 

圖2 Sunitinib肝損傷機制