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　　天然產(chǎn)物及其衍生物作為創(chuàng)新藥物的重要來源，在新藥研發(fā)中具有不可替代的地位。韌革菌素（Vibralactone）是劉吉開研究組2006年從高等真菌褐蓋韌革菌（Boreostereum vibrans）的發(fā)酵液中分離鑒定的具有4/5融合雙環(huán)內(nèi)酯骨架結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物，其良好的胰脂肪酶抑制活性在作為減肥候選新藥分子的開發(fā)方面具有良好市場前景和研究發(fā)展?jié)摿Γ?/span>Org. Lett. 2006, 8 (25), 5749-52）。 

　　中國科學院昆明植物研究所植物化學與西部植物資源持續(xù)利用國家重點實驗室活性天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)與生物合成團隊曾英研究組近年來同劉吉開研究組合作，致力于高等真菌天然產(chǎn)物的生物合成研究。2013年運用¹³C同位素標記譜、定量核磁共振以及代謝譜技術(shù)，結(jié)合酶化學與基因表達實驗證據(jù)，揭示了韌革菌素奇妙的生物合成途徑，證明其罕見的4/5融合雙環(huán)內(nèi)酯骨架既不是聚酮也不是倍半萜來源，而是由莽草酸與苯丙氨酸途徑的芳環(huán)衍生而來（Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52 (8), 2298-2302）。2016年結(jié)合有機化學和生化與分子生物學技術(shù)，通過前體指導的生物合成策略，進一步研究了褐蓋韌革菌混源萜類化合物骨架結(jié)構(gòu)多樣性的產(chǎn)生，闡明了由異戊烯基對羥基苯甲醇通過發(fā)散途徑形成韌革菌素類混源萜的生物合成機制（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55 (18), 5463-5466）。 

　　在韌革菌素的生物合成途徑中，七元內(nèi)酯環(huán)化合物氧雜環(huán)庚三烯-2(3H)-酮發(fā)生分子內(nèi)碳-碳環(huán)合反應(yīng)生成4/5融合雙環(huán)內(nèi)酯骨架結(jié)構(gòu)，類似的環(huán)合反應(yīng)及催化酶在生物合成中均未見報道，其中很可能蘊含新穎的酶學機制與催化機理。近期，曾英研究組與劉吉開研究組、黃勝雄研究組合作，通過酶活性導向的蛋白質(zhì)逐級分離與蛋白組學技術(shù)獲得22個候選蛋白，結(jié)合基因克隆、異源表達及酶活檢測，確定了其中的一個α/β水解酶為韌革菌素環(huán)合酶（Vibralactone Cyclase, VibC），并對其酶學性質(zhì)進行了研究。進一步通過酶化學實驗、蛋白晶體、化學模擬計算及氨基酸定點突變實驗，揭示VibC的催化機理為開環(huán)-aldol-酯化反應(yīng)或去質(zhì)子化-周環(huán)反應(yīng)。韌革菌素環(huán)合酶為首例自然酶促aldol反應(yīng)或電環(huán)合反應(yīng)的α/β水解酶，VibC的發(fā)現(xiàn)豐富了天然產(chǎn)物生物合成中aldol反應(yīng)酶及周環(huán)酶的分子機制與催化機理，擴展了α/β水解酶的自然催化反應(yīng)類型，為后續(xù)合成途徑重建，實現(xiàn)韌革菌素的異源生物合成，并開展結(jié)構(gòu)衍生化研究奠定了基礎(chǔ)。

　　以上研究成果以“A Hydrolase-Catalyzed Cyclization Forms the Fused Bicyclic β-Lactone in Vibralactone”為題發(fā)表在化學類頂級期刊《德國應(yīng)用化學》（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59 (18), 7209-7213）。博士研究生馮克娜為論文第一作者，曾英研究員、劉吉開研究員和黃勝雄研究員為通訊作者。上述研究工作得到了國家合成生物學重點研發(fā)計劃 (2018YFA0900600)，國家自然科學基金(21977101, 21961142008, 21572237)和云南省重點研發(fā)計劃(2019ZF011-2)項目資助。 

　　文章鏈接 

圖1. 褐蓋韌革菌中韌革菌素生物合成途徑 

圖2. VibC晶體結(jié)構(gòu)及與底物3和3’分子對接結(jié)果