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　　單萜吲哚生物堿（Monoterpene Indole Alkaloids，MIAs）具有結(jié)構(gòu)多樣、生物活性豐富、成藥率高等特點(diǎn)，一直是天然藥物化學(xué)研究的熱點(diǎn)。迄今已報(bào)道MIAs約3000個(gè)，其中應(yīng)用于臨床藥物有數(shù)十個(gè)，如長春堿類、喜樹堿類、奎寧堿類、士的寧堿類、玫瑰樹堿類等。中國科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與西部植物資源持續(xù)利用國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室云南特色植物資源的利用與開發(fā)團(tuán)隊(duì)蔡祥海研究組一直致力于云南特色植物資源中MIAs結(jié)構(gòu)的挖掘和新生物功能的探索。近年來，研究組陸續(xù)發(fā)現(xiàn)多個(gè)新穎骨架的MIAs（Organic Letters, 2019, 21, 4554；Organic Letters, 2019, 21, 5938）和具有抗腫瘤活性的二聚MIAs（Journal of Natural Products, 2017, 80, 790；Phytochemistry, 2018, 152, 125），此外還發(fā)現(xiàn)了具有潛在抑制黃嘌呤氧化酶活性MIAs（Phytochemistry, 2019, 166, 50）。而近期蔡祥海課題組在MIAs結(jié)構(gòu)骨架的挖掘以及非細(xì)胞毒類的MIAs在神經(jīng)系統(tǒng)生物功能方面的探索上又取得了新進(jìn)展。 

　　課題組成員博士研究生吳靜在山橙屬云南山橙（Melodinus yunnanensis）果實(shí)的研究中發(fā)現(xiàn)了一類單萜喹啉型新骨架生物堿Meloyunnanines A、B和C（圖1，Hot off the Press. Natural Product Reports, 2020, 22），與云南山橙果實(shí)中的主成分scandine相比，新骨架分子在C₂與C₁₉之間形成新的碳碳鍵，構(gòu)成籠狀的六環(huán)體系，其絕對構(gòu)型通過核磁共振、X-單晶衍射和圓二色光譜等方法予以確定。生源上可由tabersonine經(jīng)兩條不同路徑的氧化重排而分別形成此類新化合物和scandine型生物堿。此外，通過體外小鼠原代培養(yǎng)皮層神經(jīng)元的神經(jīng)營養(yǎng)活性篩選試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)化合物scandine N₄-oxide在10 μM濃度下有較好地促進(jìn)神經(jīng)突出生長，表明其具有潛在的神經(jīng)保護(hù)活性。上述研究成果以“Cage-Monoterpenoid Quinoline Alkaloids with Neurite Growth Promoting Effects from the Fruits of Melodinus yunnanensis”為題發(fā)表在Organic Letters (2020, 22, 7676, DOI: 10.1021/acs.orglett.0c02871). 

圖1. Meloyunnanines A-C的結(jié)構(gòu)以及可能的生源途徑 

　　小膠質(zhì)細(xì)胞為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細(xì)胞，能持續(xù)調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)。正常狀態(tài)下，小膠質(zhì)細(xì)胞具有參與信號傳遞，突觸修復(fù)以及免疫監(jiān)督的作用。當(dāng)它受到刺激后（中樞神經(jīng)發(fā)生慢性炎癥時(shí)），該細(xì)胞被大量激活。小膠質(zhì)細(xì)胞一方面釋放炎癥介質(zhì)和一些過氧化物的神經(jīng)毒性物質(zhì)，導(dǎo)致神經(jīng)壞死；另一方面，通過免疫吞噬清除神經(jīng)細(xì)胞殘骸，利于其再生，同時(shí)分泌各自細(xì)胞因子促進(jìn)損傷的神經(jīng)元修復(fù)。因此，小膠質(zhì)細(xì)胞活化對中樞神經(jīng)起到損傷和修復(fù)的雙重作用，這與阿爾茲海默癥（AD）、腦梗死以及神經(jīng)痛等慢性疾病密切相關(guān)。故有效地抑制過激活化的小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)炎癥反應(yīng)中是一重要指標(biāo)，亦是先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的重要靶標(biāo)。 

　　近期課題組成員郁陽博士從藥用狗牙花（Tabernaemontana bovina）葉中獲得了12個(gè)同一類型的二聚MIAs分子（圖2），該類分子是由白堅(jiān)木堿及其衍生物通過C-3和C-14′單鍵連接而成。對這類分子生物功能的挖掘研究，課題組采取與上?？萍即髮W(xué)趙思蒙博士進(jìn)行合作研究。進(jìn)行了體外LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)BV₂細(xì)胞活化的抑制活性篩選實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了該類分子中tabernaemontines G具有很好的抑制BV₂細(xì)胞活化活性，進(jìn)一步機(jī)制研究表明tabernaemontines G分子是阻斷了P-38信號激活通路來達(dá)到抑制BV₂細(xì)胞活化的目的。該結(jié)果發(fā)現(xiàn)了MIAs具有抑制神經(jīng)性炎癥方面的生物功能，也是天然藥物化學(xué)界少有的表達(dá)該類活性的分子。相關(guān)研究成果以“An Aspidosperma-type Alkaloid Dimer from Tabernaemontana bovina As a candidate for the Inhibition of Microglial Activation”為題發(fā)表在Organic Chemistry Frontiers (2020, 7, 1365)期刊上。 

圖2：白堅(jiān)木堿二聚MIAs及其抑制LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)BV₂細(xì)胞活化活性 

　　自然界中對映異構(gòu)體是普遍存在的，尤其是在萜類化合物中。但MIAs其生源前體色氨和裂環(huán)馬錢子苷為固定的構(gòu)型，繼而為通過該生源途徑來確定MIAs骨架構(gòu)型提供了重要參考。前人研究也發(fā)現(xiàn)個(gè)別生物堿存在對映異構(gòu)體的現(xiàn)象，如(±)–voaphylline , (±)–eburnamine, and (±)–cleavamine (±)–coronaridine和 (±)–vincadifformine。但上述MIAs對映異構(gòu)體均在不同植物乃至不同屬種發(fā)現(xiàn)，是否存在共存的MIAs是該類生物堿中重要的科學(xué)問題之一。郁陽博士從藥用狗牙花莖中同時(shí)發(fā)現(xiàn)了兩對對映異構(gòu)體（圖3），進(jìn)一步的生源推測認(rèn)為該類對映體可能是由secodine前體通過一系列氧化斷裂形成了關(guān)鍵的亞胺鹽中間體，再通過親核反應(yīng)，繼而形成了具有多個(gè)手性中心和多元環(huán)駢合的骨架。這種多手性中心的復(fù)雜生物堿的對映異構(gòu)體在自然界較為罕見。值得一提的是，非等比例對映異構(gòu)體的發(fā)現(xiàn)實(shí)屬不易（圖3），這對后續(xù)探索“純”MIAs分子具有重要意義。研究成果以“Discovery of Natural Co-occurring Enantiomers of Monoterpenoid Indole Alkaloids”為題發(fā)表在Chinese Journal of Chemistry（2020, 38, 10.1002/cjoc.202000574.）期刊上。 

圖3：兩對對映體MIAs 

　　后期課題組將持續(xù)在MIAs的結(jié)構(gòu)骨架以及非細(xì)胞毒類的MIAs在神經(jīng)系統(tǒng)生物功能方面進(jìn)行探索，以期為該類生物堿能在成藥性方面奠定重要的基礎(chǔ)。 

　　以上研究工作得到了國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(31872677, 31370377)和云南省應(yīng)用基礎(chǔ)研究重點(diǎn)項(xiàng)目(2016FA030)的資助。 

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