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　　阿爾茨海默?。?/span>Alzheimer’s disease，AD），又稱早老性癡呆癥，是發(fā)生在老年期的一種最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病。目前，我國(guó)擁有世界最大的AD患者群體，其護(hù)理和治療為家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。然而，臨床上尚缺乏有效的AD治愈方法或藥物。近年來(lái)，針對(duì)AD的新藥潛在靶點(diǎn)探索以及開(kāi)發(fā)作用于潛在新藥靶點(diǎn)的藥物一直是各大醫(yī)藥企業(yè)、科研院所探索的方向。在我國(guó)，“強(qiáng)化老年失能、老年癡呆等預(yù)防干預(yù)”已被列為十四五期間“全面推進(jìn)健康中國(guó)建設(shè)”的重大任務(wù)。 

　　中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)生物學(xué)團(tuán)隊(duì)郝小江課題組長(zhǎng)期致力于植物源抗早老性癡呆活性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)。例如，與昆明動(dòng)物所蔡景霞課題組合作的、已進(jìn)入二期臨床（IIa）的“芬克羅酮”；與中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所楊崇林課題組合作發(fā)現(xiàn)的、可促進(jìn)溶酶體生成的重要的活性先導(dǎo)化合物巨大戟醇酯（Nat Cell Biology 2016；18(10):1065-77）等。AD的發(fā)病機(jī)理非常復(fù)雜，其中，β-淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）的過(guò)度產(chǎn)生以及清除不足被認(rèn)為是誘發(fā)AD發(fā)病的關(guān)鍵因素之一。近期，郝小江課題組與中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所姚永剛課題組合作，在苦木科牛筋果中發(fā)現(xiàn)了結(jié)構(gòu)新穎的具有7/6/6/6/5環(huán)系的檸檬苦素類化合物，其結(jié)構(gòu)最終通過(guò)X-ray單晶衍射實(shí)驗(yàn)得到確認(rèn)。采用蛋白免疫印跡技術(shù)、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)以及細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，該化合物可通過(guò)多靶點(diǎn)起作用。它不僅可抑制β-分泌酶（BACE1）蛋白的合成，還可促進(jìn)α-分泌酶亞基編碼基因如ADAM10、ADAM9和ADAM17的轉(zhuǎn)錄與翻譯，從而使得前體蛋白APP向非淀粉樣途徑轉(zhuǎn)化，抑制Aβ的生成；其抑制Aβ生成的活性與陽(yáng)性對(duì)照吉非羅齊相當(dāng)。這是首次發(fā)現(xiàn)檸檬苦素類化合物或可作為AD治療的先導(dǎo)化合物，該研究為新型AD藥物的研發(fā)探索提供了新思路。 

　　以上成果以“Harpertrioate A, an A,B,D-seco limonoid, with Promising Biological Activity Against Alzheimer's Disease from Twigs of Harrisonia perforata (Blanco) Merr”為題，以封面文章發(fā)表在有機(jī)化學(xué)權(quán)威期刊Organic Letters上（2021，23，2，262-267；https://doi.org/10.1021/acs.orglett.0c03460），并已申請(qǐng)發(fā)明專利保護(hù)。2017級(jí)中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所與云南大學(xué)聯(lián)培碩士研究生唐小涵和中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所羅榮燦副研究員為該論文的共同第一作者，中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所姚永剛研究員、中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所邸迎彤研究員與郝小江研究員為該論文的共同通訊作者。上述研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略先導(dǎo)計(jì)劃B類、中國(guó)科學(xué)院基礎(chǔ)前沿科學(xué)研究計(jì)劃從0到1原始創(chuàng)新項(xiàng)目，中國(guó)科學(xué)院西部之光和云南省基礎(chǔ)研究計(jì)劃等項(xiàng)目的資助。