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圖1 a) FOS和BIOS研究策略；b) 所提出的POSS策略并應(yīng)用于oridonin與maoelactone A 

　　中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所等提出了挖掘新穎天然骨架潛在應(yīng)用價(jià)值的“Pharmacophore-Oriented Semisynthesis（POSS）”策略（圖 1b）。該策略的研究思路在于將天然骨架A的藥效團(tuán)與新穎骨架B相結(jié)合，進(jìn)一步通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾與藥理學(xué)研究得到系列活性衍生物。根據(jù)該研究思路，開(kāi)展了針對(duì)冬凌草甲素（oridonin，發(fā)現(xiàn)自冬凌草）與新穎二萜maoelactone A（發(fā)現(xiàn)自毛萼香茶菜）的原理證明實(shí)驗(yàn)，即將oridonin的藥效團(tuán)與maoelactone A的新穎骨架相結(jié)合從而得到新穎抗新冠病毒活性分子家族。 

　　本研究中首次發(fā)現(xiàn)了具新穎5/5/6/6/5環(huán)系的對(duì)映-貝殼杉烷型化合物maoelactone A，并完成了10步仿生半合成研究（圖 2）。在化學(xué)合成中，首先利用C-15羥基的酸催化保護(hù)/脫保護(hù)方法成功實(shí)現(xiàn)了合成過(guò)程中最具挑戰(zhàn)性的C-2位羥化，其次發(fā)展了新穎的沃爾夫重排串聯(lián)內(nèi)酯化（Wolff rearrangement/lactonization cascade，WRLC）反應(yīng)用于一步構(gòu)建目標(biāo)分子的5/5/6/6/5環(huán)系。理論計(jì)算表明WRLC反應(yīng)經(jīng)歷了協(xié)同的沃爾夫重排過(guò)程和水輔助的內(nèi)酯化過(guò)程。將該反應(yīng)應(yīng)用于POSS策略中，在高含量天然產(chǎn)物oridonin中成功實(shí)現(xiàn)了目標(biāo)藥效團(tuán)與5/5/6/6/5環(huán)系的組裝，并通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾及抗新冠病毒活性篩選發(fā)現(xiàn)了系列新型活性分子。該類化合物能夠選擇性地抑制SARS-CoV-2 3CL^Pro酶活，并可能通過(guò)共價(jià)結(jié)合Cys145發(fā)揮抑制活力。所發(fā)現(xiàn)的活性化合物中，化合物70（圖 3）在新冠病毒感染的Vero E6細(xì)胞上顯示出極好的抑制活力與較高的選擇性指數(shù)，其EC₅₀值為19 nM，治療指數(shù)值大于1000，均優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥瑞德西韋（remdesivir），顯示出了潛在的應(yīng)用前景。 

圖2 Maoelactone A的仿生半合成 

圖3化合物在Vero E6與HPA Epic細(xì)胞株中抑制新冠病毒復(fù)制的活力 

　　該研究工作從發(fā)現(xiàn)maoelactone A起，歷時(shí)5年完成了結(jié)構(gòu)確證、仿生合成、結(jié)構(gòu)修飾及藥理活性的研究，是天然產(chǎn)物化學(xué)研究領(lǐng)域“發(fā)現(xiàn)分子—?jiǎng)?chuàng)造分子—利用分子”的一個(gè)成功案例。以上研究成果以Harnessing Natural Products by a Pharmacophore-Oriented Semisynthesis Approach for the Discovery of Potential Anti-SARS-CoV-2 Agents為題在線發(fā)表于國(guó)際著名期刊《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》（Angew. Chem. Int. Ed., 2022, e202201684）。 

　　中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所周元飛博士、顏秉超博士、楊謙博士和中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所龍昕雁博士研究生為該論文的第一作者。中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所普諾·白瑪?shù)ぴ鲅芯繂T，中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所鄭永唐研究員，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)所薛小松研究員為通訊作者。該研究工作得到了NSFC-云南聯(lián)合基金重點(diǎn)項(xiàng)目（U2002221），科技部第二次青藏高原綜合科學(xué)考察研究項(xiàng)目（2019QZKK0502），國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81673329，81874298，22122104，21933004和82151214），中國(guó)科學(xué)院2019年度交叉團(tuán)隊(duì)-重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室合作研究專項(xiàng)和云南省杰青項(xiàng)目等項(xiàng)目的聯(lián)合資助。 

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