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　　活性天然產(chǎn)物的靶點(diǎn)與作用機(jī)制等分子藥理學(xué)研究對(duì)于天然產(chǎn)物的創(chuàng)新藥物研發(fā)至關(guān)重要；中藥藥效物質(zhì)和作用靶點(diǎn)不清晰，是阻礙中藥現(xiàn)代化與國(guó)際化的重要因素；用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)闡明中藥主要活性成分的作用靶點(diǎn)和分子機(jī)制，在分子層面對(duì)藥用植物活性成分-靶點(diǎn)作用關(guān)系研究，是中藥現(xiàn)代研究的關(guān)鍵與核心。 

　　中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與西部植物資源持續(xù)利用國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室“創(chuàng)新藥與中藥現(xiàn)代研究”攻關(guān)團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于針對(duì)特定藥物靶點(diǎn)的天然產(chǎn)物先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)及功能的系統(tǒng)研究。近期，該攻關(guān)團(tuán)隊(duì)劉將新副研究員在對(duì)傳統(tǒng)中藥材丹參、土荊皮的研究中取得重要新進(jìn)展。 

　　從丹參主要成分中發(fā)現(xiàn)特異靶向關(guān)鍵免疫因子和免疫檢查點(diǎn)IDO1和TDO的新抑制劑并闡明了其作用機(jī)制。人體必需氨基酸色氨酸代謝主要通過(guò)犬尿氨酸途徑，吲哚胺2,3-雙加氧酶IDO和色氨酸2,3-雙加氧酶TDO共同催化該代謝途徑的第一步。IDO和TDO在多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸，因此作為腫瘤免疫治療靶點(diǎn)備受關(guān)注。劉將新副研究員從丹參主要成分中發(fā)現(xiàn)特異靶向關(guān)鍵免疫因子和免疫檢查點(diǎn)IDO1和TDO的新抑制劑。以丹參酮IIA和隱丹參酮為母體化合物，進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，系統(tǒng)研究構(gòu)效關(guān)系，獲得一系列IDO/TDO雙選擇性抑制活性增強(qiáng)的衍生物?；衔飳?zhuān)利已獲授權(quán)（具有IDO/TDO雙選擇性抑制活性的丹參酮IIA衍生物，授權(quán)專(zhuān)利號(hào)：ZL201811380089.3）。對(duì)于先導(dǎo)化合物30已完成臨床前一系列生物學(xué)評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)先導(dǎo)化合物的生物活性和確定作用機(jī)理。詳細(xì)闡釋先導(dǎo)化合物30與靶點(diǎn)IDO、TDO的分子作用機(jī)制、結(jié)合方式和作用機(jī)理，該研究為后續(xù)基于特定藥物靶點(diǎn)的天然產(chǎn)物先導(dǎo)化合物的臨床前研究奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。 

　　相關(guān)研究成果發(fā)表于藥物化學(xué)主流期刊European Journal of Medicinal Chemistry（2022，235:114294）。同時(shí)獲得其他一系列化學(xué)骨架的IDO或TDO抑制劑,相關(guān)工作發(fā)表于Phytochemistry（2022, 200:113244）。 

圖1 靶向IDO/TDO的先導(dǎo)化合物30的發(fā)現(xiàn)及作用機(jī)制研究 

　　發(fā)現(xiàn)土荊皮甲酸PAA為新的Hsp90抑制劑并闡明了其作用機(jī)理。傳統(tǒng)中藥土荊皮（或土槿皮）(Pseudolarix kaempferi Gord.)是我國(guó)特有松科植物金錢(qián)松的干燥根皮或近根樹(shù)皮，收載于《中華人民共和國(guó)藥典》，主要藥理學(xué)功能為抗菌和抗腫瘤活性，土荊皮甲酸PAA是其主要活性成分之一。然而，PAA抗腫瘤的作用靶點(diǎn)不清晰，亟待揭示。 

圖2 土荊皮甲酸PAA、PAA分子探針、化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)鑒定靶點(diǎn)Hsp90，以及靶點(diǎn)Hsp90與PAA相互作用研究 

　　劉將新副研究員利用化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)系統(tǒng)研究土荊皮甲酸PAA的潛在靶點(diǎn)。通過(guò)核磁共振NMR、變性熒光素酶復(fù)性、基于表面等離子共振的Biacore等多種技術(shù)確認(rèn)PAA直接作用靶點(diǎn)之一是熱休克蛋白質(zhì)90(heat shock protein, HSP90)，深入研究靶點(diǎn)Hsp90與PAA分子水平相互作用，解析參與相互作用的重要氨基酸和PAA關(guān)鍵基團(tuán)（圖2）,闡釋土荊皮甲酸PAA作為新的Hsp90抑制劑，通過(guò)caspase-8/caspase-3途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。該研究成果以Discovery of pseudolaric acid A as a new Hsp90 inhibitor uncovers its potential anticancer mechanism發(fā)表在主流期刊Bioorganic Chemistry上。 

　　上述研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（21778059）等項(xiàng)目的支持。