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　　托品烷生物堿（tropane alkaloids，TAs）是一類在結(jié)構(gòu)上含有由吡咯環(huán)和哌啶環(huán)駢合而成的托品烷基本骨架的生物堿，代表性成員包括莨菪堿、東莨菪堿、可卡因等，都具有重要的藥用活性。中國科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與西部植物資源持續(xù)利用國家重點實驗室天然產(chǎn)物生物合成及藥用植物資源攻關(guān)團(tuán)隊長期聚焦于托品烷生物堿，對其生物合成開展了一系列研究。

　　前期，攻關(guān)團(tuán)隊從生產(chǎn)莨菪堿和東莨菪堿的茄科植物曼陀羅（Datura stramonium）、顛茄（Atropa belladonna）、三分三（Anisodus acutangulus）中鑒定了參與莨菪堿托品烷骨架構(gòu)建的III型聚酮合酶PYKS，并且基于蛋白晶體結(jié)構(gòu)和定點突變實驗確定了其重要的活性氨基酸殘基位點R134（Nat. Commun. 2019, 10, 4036, https://www.nature.com/articles/s41467-019-11987-z）。近日，攻關(guān)團(tuán)隊以生產(chǎn)另一類藥用托品烷生物堿可卡因的古柯科植物古柯（Erythroxylum novogranatense）為研究材料，從中鑒定了兩個III型聚酮合酶EnPKS1和EnPKS2。EnPKS1和EnPKS2的功能與PYKS相同，以丙二酰輔酶A為底物催化托品烷骨架前體3-羰基戊二酸的生成，然而EnPKS1/2卻不含有PYKS的特征性活性位點R134。為解析EnPKS1/2的催化機(jī)制，研究人員開展了蛋白結(jié)晶、分子對接及氨基酸定點突變實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EnPKS1/2采用了與PYKS的R134在空間上完全非等價的活性氨基酸位點——K138和R212來固定反應(yīng)中間體，限制聚酮鏈延伸，從而生成終產(chǎn)物3-羰基戊二酸。進(jìn)一步，系統(tǒng)發(fā)育樹分析結(jié)合活性位點互換實驗，推測古柯科和茄科植物中的III型聚酮合酶在演化過程中各自獨立獲得了催化生成3-羰基戊二酸的活性。該研究不僅解析了可卡因生物合成中托品烷骨架構(gòu)建的一個重要催化環(huán)節(jié)，而且揭示了可卡因和莨菪堿生物合成路徑中III型聚酮合酶基因獨立進(jìn)化而功能和化學(xué)趨同的獨特進(jìn)化現(xiàn)象，拓展和加深了我們對植物次生代謝進(jìn)化的認(rèn)識。

　　以上研究成果以Catalytic innovation underlies independent recruitment of polyketide synthases in cocaine and hyoscyamine biosynthesis為題，發(fā)表在Nature Communications，黃勝雄課題組的田恬博士研究生、王永江博士后，黃建萍副研為本論文的共同第一作者。上述研究工作得到了國家合成生物學(xué)重點研發(fā)計劃，中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項，國家自然科學(xué)基金以及云南省科技廳等項目資助。

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