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喜樹堿，系一類重要的單萜吲哚生物堿，主要存在于喜樹（Camptotheca acuminata）、青脆枝（Nothapodytes nimmoniana）和短小蛇根草（Ophiorrhiza pumila）等植物中。喜樹堿可以選擇性地結合DNA拓撲異構酶I并抑制其活性，從而發(fā)揮抗腫瘤活性。然而喜樹堿的獲取和衍生化面臨著極大挑戰(zhàn)，國內(nèi)外學者對喜樹堿類似物的化學半合成和全合成進行了大量研究，并積累了豐富的喜樹堿衍生物的構效關系數(shù)據(jù)。例如在喜樹堿C-9位或C-10位引入羥基、硝基和氨基等活性基團，可進一步提高喜樹堿的抗腫瘤活性和水溶性。臨床上，兩種C-10位羥基化的喜樹堿衍生物——拓撲替康（Topotecan）和伊立替康（Irinotecan），已被美國FDA批準用于治療肺癌、結腸癌和乳腺癌等實體瘤?？贵w偶聯(lián)藥物（Antibody Drug Conjugate,ADC）作為目前治療癌癥的一種有效策略，其也成功應用于喜樹堿類藥物的開發(fā)中——戈沙妥珠單抗Sacituzumab Govitecan和曲妥珠單抗Trastuzumab Deruxtecan已獲得FDA批準用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。在自然界中，其他C-9位修飾的喜樹堿類似物也展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。例如，9-羥基喜樹堿和9-甲氧基喜樹堿對某些癌癥細胞株也具有顯著的抑制活性，因此C-9位修飾的喜樹堿類似物在新型喜樹堿抗體偶聯(lián)藥物的設計和創(chuàng)制方面具有潛在的應用價值。喜樹堿的獨特結構和顯著的抗腫瘤活性吸引了許多學者對其生物合成途徑解析的廣泛關注。目前，喜樹堿完整的生物合成途徑尚未被完全解析，并且喜樹堿C-9位的羥基化和甲基化等后修飾酶也未被發(fā)現(xiàn)。

中國科學院昆明植物研究所植物化學與天然藥物重點實驗室天然藥物化學前沿交叉團隊負責人黃勝雄研究員長期聚焦于重要藥用生物堿的生物合成和調(diào)控機制解析，并取得了一系列研究成果。近期，該研究組以生產(chǎn)喜樹堿的云南省特色植物毛假柴龍樹（Nothapodytes tomentosa）為研究對象，結合代謝組和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析，通過體外酶活驗證、煙草瞬時表達和酵母體內(nèi)功能驗證等手段，首次從毛假柴龍樹中鑒定了4條喜樹堿C-9位后修飾酶相關基因，包括1條細胞色素CYP450（NtCPT9H），其負責喜樹堿C-9位的羥化；2條O-甲基轉(zhuǎn)移酶（NtOMT1/2），可催化9-羥基喜樹堿的氧甲基化；以及1條UDP-糖基轉(zhuǎn)移酶（NtUGT5），負責9-羥基喜樹堿的糖基化。分子對接和定點突變實驗闡明了NtCPT9H行使區(qū)域選擇性氧化功能的3個關鍵氨基酸殘基。最后通過亞細胞定位實驗證明NtCPT9H定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，而NtOMT1/2和NtUGT5定位于胞質(zhì)中。針對喜樹堿C-9位羥基化修飾酶的發(fā)現(xiàn)，專題組也申報專利一項。這些研究結果為利用代謝工程等手段異源合成喜樹堿及其衍生物提供了遺傳基礎，并將加速新型C-9修飾喜樹堿衍生物的創(chuàng)制，這對喜樹堿類抗癌藥物的創(chuàng)制和生產(chǎn)具有深遠意義。

以上研究成果以Identification and characterization of camptothecin tailoring enzymes in?Nothapodytes tomentosa為題，發(fā)表在Journal of Integrative Plant Biology，黃勝雄專題組的陳銀博士研究生、黃建萍研究員和王永江博士后為本論文的共同第一作者。黃勝雄研究員為本論文的通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金和云南省“興滇英才支持計劃”等項目資助。

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喜樹堿后修飾酶體內(nèi)和體外功能驗證