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昆明植物所在真核蛋白翻譯抑制劑放線菌酮和放線菌酚的生物合成研究中取得重要進(jìn)展

文章來源:植化室  |  發(fā)布時(shí)間:2024-08-21  |  作者:顏一軍  |  瀏覽次數(shù):  |  【打印】 【關(guān)閉

 

放線菌酮(Cycloheximide,CHX)是1947年從鏈霉菌中發(fā)現(xiàn)的一類含有戊二酰亞胺單元的天然產(chǎn)物。由于其強(qiáng)效的真核生物蛋白合成抑制活性和獨(dú)特的抑制機(jī)制,其被廣泛用于生物醫(yī)學(xué)研究,作為抑制蛋白合成的工具分子。放線菌酚(Actiphenol,APN)與CHX擁有相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)骨架,但區(qū)別在于APN含有芳香酚環(huán)而非環(huán)己酮基團(tuán)。在前期研究中,作者研究團(tuán)隊(duì)證明了兩者的產(chǎn)生由同一個(gè)生物合成途徑控制,并初步推測(cè)了CHX中的環(huán)己酮環(huán)可能來源于APN中芳香酚環(huán)的去芳構(gòu)化(Yin et al. Org Lett,2014)。然而,CHX和APN生物合成中的很多細(xì)節(jié)并未揭示,特別是CHX中完全還原的環(huán)己酮環(huán)和APN中芳香酚環(huán)的形成機(jī)制尚不清楚。

中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所黃勝雄研究團(tuán)隊(duì)和云南大學(xué)尹敏研究團(tuán)隊(duì)采用了基因失活、化學(xué)合成和體外生化等實(shí)驗(yàn)對(duì)放線菌酮和放線菌酚的生物合成機(jī)制進(jìn)行研究。首先通過有機(jī)合成的手段獲得了關(guān)鍵的新生聚酮中間體3,以3為底物驗(yàn)證了含三結(jié)構(gòu)域的羧酸還原酶(ChxJ)的功能,發(fā)現(xiàn)它能催化中間體3的末端羧基還原成醛基;隨后驗(yàn)證了P450酶(ChxI)的功能,發(fā)現(xiàn)其單獨(dú)不能催化游離的底物,而是需要和ChxJ協(xié)同反應(yīng)將聚酮中間體3C-8的羥基氧化成酮基,深入研究發(fā)現(xiàn),ChxJ的A結(jié)構(gòu)域激活并加載3ACP上,接著ChxI將3-S-ACP中的C-8羥基氧化,再由ChxJ的R結(jié)構(gòu)域還原硫酯鍵獲得關(guān)鍵中間體4,4再通過自發(fā)地發(fā)生分子內(nèi)羥醛縮合和脫水芳構(gòu)化形成APN。最后開展了烯酰還原酶(ChxG)的功能研究,發(fā)現(xiàn)其并不能催化APN的還原去芳構(gòu)化反應(yīng),而是將中間體4C12-C13雙鍵還原為飽和鍵,從而阻止C9-C14環(huán)化中間體的自發(fā)芳構(gòu)化,并生成新的中間體10,該中間體隨后可自發(fā)進(jìn)行醛醇縮合脫水生成11(圖1)。而化合物11可以在非酶催化條件下轉(zhuǎn)化為化合物6,再經(jīng)酮還原酶(ChxH)的作用下生產(chǎn)最終的產(chǎn)物放線菌酮(CHX。至此,作者團(tuán)隊(duì)完整解析了放線菌酮和放線菌酚的生物合成途徑,并對(duì)2014年提出的假設(shè)(Yin et al. Org Lett,2014)進(jìn)行了修正。研究結(jié)果表明,CHX和APN并非如先前推測(cè)的那樣由APN催化氫化去芳構(gòu)化產(chǎn)生CHX,而是自trans-AT PKS合成了碳骨架后,通過兩個(gè)平行的途徑分別產(chǎn)生的。該研究揭示揭示了自然界由單一基因簇控制兩個(gè)天然產(chǎn)物CHX和APN平行合成的機(jī)制。此外,該研究也拓展了對(duì)天然產(chǎn)物生物合成中氧化還原酶介導(dǎo)的六元芳香酚和六元碳環(huán)環(huán)己酮基團(tuán)形成的認(rèn)知,為未來的組合生物合成和合成生物學(xué)構(gòu)建芳香和非芳香的六元碳環(huán)奠定了基礎(chǔ)。

以上研究成果以Uncovering the Parallel Biosynthetic Pathways of the Cyclohexanone and Phenol Rings in Cycloheximide and Actiphenol by Tailoring Redox Enzymes為題于2024年8月17日在期刊ACS Catalysis上在線發(fā)表。中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所黃勝雄研究員、顏一軍研究員和云南大學(xué)尹敏副研究員為文章共同通訊作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金,中國(guó)科學(xué)院和云南省云嶺學(xué)者等項(xiàng)目的資助。

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1?推測(cè)的CHX和APN的生物合成途徑


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