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放線菌酮（Cycloheximide,CHX）是1947年從鏈霉菌中發(fā)現(xiàn)的一類含有戊二酰亞胺單元的天然產(chǎn)物。由于其強(qiáng)效的真核生物蛋白合成抑制活性和獨(dú)特的抑制機(jī)制，其被廣泛用于生物醫(yī)學(xué)研究，作為抑制蛋白合成的工具分子。放線菌酚（Actiphenol,APN）與CHX擁有相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)骨架，但區(qū)別在于APN含有芳香酚環(huán)而非環(huán)己酮基團(tuán)。在前期研究中，作者研究團(tuán)隊(duì)證明了兩者的產(chǎn)生由同一個(gè)生物合成途徑控制，并初步推測(cè)了CHX中的環(huán)己酮環(huán)可能來源于APN中芳香酚環(huán)的去芳構(gòu)化（Yin et al. Org Lett,2014）。然而，CHX和APN生物合成中的很多細(xì)節(jié)并未揭示，特別是CHX中完全還原的環(huán)己酮環(huán)和APN中芳香酚環(huán)的形成機(jī)制尚不清楚。

中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所黃勝雄研究團(tuán)隊(duì)和云南大學(xué)尹敏研究團(tuán)隊(duì)采用了基因失活、化學(xué)合成和體外生化等實(shí)驗(yàn)對(duì)放線菌酮和放線菌酚的生物合成機(jī)制進(jìn)行研究。首先通過有機(jī)合成的手段獲得了關(guān)鍵的新生聚酮中間體3，以3為底物驗(yàn)證了含三結(jié)構(gòu)域的羧酸還原酶(ChxJ)的功能，發(fā)現(xiàn)它能催化中間體3的末端羧基還原成醛基；隨后驗(yàn)證了P450酶（ChxI）的功能，發(fā)現(xiàn)其單獨(dú)不能催化游離的底物，而是需要和ChxJ協(xié)同反應(yīng)將聚酮中間體3中C-8的羥基氧化成酮基，深入研究發(fā)現(xiàn)，ChxJ的A結(jié)構(gòu)域激活并加載3到ACP上，接著ChxI將3-S-ACP中的C-8羥基氧化，再由ChxJ的R結(jié)構(gòu)域還原硫酯鍵獲得關(guān)鍵中間體4，4再通過自發(fā)地發(fā)生分子內(nèi)羥醛縮合和脫水芳構(gòu)化形成APN。最后開展了烯酰還原酶(ChxG)的功能研究，發(fā)現(xiàn)其并不能催化APN的還原去芳構(gòu)化反應(yīng)，而是將中間體4中C12-C13雙鍵還原為飽和鍵，從而阻止C9-C14環(huán)化中間體的自發(fā)芳構(gòu)化，并生成新的中間體10，該中間體隨后可自發(fā)進(jìn)行醛醇縮合脫水生成11(圖1)。而化合物11可以在非酶催化條件下轉(zhuǎn)化為化合物6，再經(jīng)酮還原酶(ChxH)的作用下生產(chǎn)最終的產(chǎn)物放線菌酮（CHX）。至此，作者團(tuán)隊(duì)完整解析了放線菌酮和放線菌酚的生物合成途徑，并對(duì)2014年提出的假設(shè)（Yin et al. Org Lett,2014）進(jìn)行了修正。研究結(jié)果表明，CHX和APN并非如先前推測(cè)的那樣由APN催化氫化去芳構(gòu)化產(chǎn)生CHX，而是自trans-AT PKS合成了碳骨架后，通過兩個(gè)平行的途徑分別產(chǎn)生的。該研究揭示揭示了自然界由單一基因簇控制兩個(gè)天然產(chǎn)物CHX和APN平行合成的機(jī)制。此外，該研究也拓展了對(duì)天然產(chǎn)物生物合成中氧化還原酶介導(dǎo)的六元芳香酚和六元碳環(huán)環(huán)己酮基團(tuán)形成的認(rèn)知，為未來的組合生物合成和合成生物學(xué)構(gòu)建芳香和非芳香的六元碳環(huán)奠定了基礎(chǔ)。

以上研究成果以Uncovering the Parallel Biosynthetic Pathways of the Cyclohexanone and Phenol Rings in Cycloheximide and Actiphenol by Tailoring Redox Enzymes為題于2024年8月17日在期刊ACS Catalysis上在線發(fā)表。中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所黃勝雄研究員、顏一軍研究員和云南大學(xué)尹敏副研究員為文章共同通訊作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金，中國(guó)科學(xué)院和云南省云嶺學(xué)者等項(xiàng)目的資助。

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圖1?推測(cè)的CHX和APN的生物合成途徑