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程序性細(xì)胞死亡在機(jī)體發(fā)育與穩(wěn)態(tài)維持中發(fā)揮關(guān)鍵作用。抵抗細(xì)胞死亡是癌癥的一大特征，解析細(xì)胞死亡過程及其關(guān)鍵調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，將為癌癥治療提供新策略。除凋亡（apoptosis）外，細(xì)胞中還有細(xì)胞焦亡（pyroptosis）、鐵死亡（ferroptosis）、壞死性凋亡（necroptosis）自噬依賴性細(xì)胞死亡（autophagy-dependent cell death）等程序性細(xì)胞死亡方式。深入探究程序性細(xì)胞死亡方式及其機(jī)制，不僅有助于在分子與細(xì)胞層面完善細(xì)胞死亡調(diào)控理論體系，更有望為癌癥臨床治療提供新的策略。

在植物天然產(chǎn)物及類天然產(chǎn)物中發(fā)掘新型程序性細(xì)胞死亡誘導(dǎo)劑并探究其靶點(diǎn)及機(jī)制，具有重要意義。中國科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與天然藥物全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室植物化學(xué)生物學(xué)攻關(guān)團(tuán)隊(duì)長期開展化學(xué)生物學(xué)相關(guān)研究，近年來在程序性細(xì)胞死亡方面取得了一系列進(jìn)展。團(tuán)隊(duì)前期發(fā)現(xiàn)倍半萜類化合物腫柄菊內(nèi)酯C可以通過過度激活經(jīng)典抗氧化信號通路Nrf2-HO-1誘導(dǎo)細(xì)胞脂質(zhì)過氧化物累積，促進(jìn)鐵死亡（Int J Biol Sci,2021,?高被引論文）。四降三萜類化合物Hdy-7通過靶向TrxR1/2促進(jìn)由p53-TFEB/TFE3信號通路介導(dǎo)的溶酶體生物發(fā)生及自噬依賴性細(xì)胞死亡（Sci China Life Sci,2024）。

細(xì)胞焦亡是近年來發(fā)現(xiàn)并證實(shí)的一種新的細(xì)胞程序性死亡方式，又稱細(xì)胞炎癥性壞死。腫瘤細(xì)胞焦亡可以激活抗腫瘤免疫，促進(jìn)免疫治療不敏感的“冷腫瘤”轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咧委熋舾械?/span>“熱腫瘤”。近日，植物化學(xué)生物學(xué)攻關(guān)團(tuán)隊(duì)趙逾涵研究員、丁驍副研究員與云南大學(xué)嚴(yán)勝驕教授合作，發(fā)現(xiàn)含氮類天然雜環(huán)化合物NJH-13通過非經(jīng)典途徑Caspase-3-GSDME誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，進(jìn)一步通過DARTS-MS發(fā)現(xiàn)了NJH-13的靶點(diǎn)是位于細(xì)胞膜上的高選擇性鈣離子通道TRPV5。NJH-13直接與TRPV5結(jié)合并激活鈣通道，造成外鈣內(nèi)流；細(xì)胞內(nèi)的鈣超載誘導(dǎo)細(xì)胞氧化應(yīng)激。結(jié)合轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)了胰島素抵抗和磷脂酰肌醇信號系統(tǒng)在NJH-13誘導(dǎo)的焦亡中發(fā)揮重要作用，結(jié)果證明AKT-FOXO1在NJH-13誘導(dǎo)的細(xì)胞焦亡中發(fā)揮關(guān)鍵作用。首次揭示了內(nèi)源性FOXO1占據(jù)了GSDME基因的+543～+703 bp啟動子區(qū)域并激活GSDME轉(zhuǎn)錄。在肺腺癌H1975異種移植瘤模型中，僅三次NJH-13腹腔給藥（10 mg/kg）即有效抑制了腫瘤生長。TRPV5的高表達(dá)與肺癌較差預(yù)后相關(guān)，通過靶向TRPV5誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡將為TRPV5高表達(dá)患者提供潛在治療機(jī)會。

圖1?NJH-13靶向TRPV5誘導(dǎo)GSDME介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡

研究成果以 A novel small molecule NJH-13 induces pyroptosis via the Ca2+ driven AKT-FOXO1-GSDME signaling pathway in NSCLC by targeting TRPV5?為題在國際期刊?Journal of Advanced Research?上在線發(fā)表。中國科學(xué)院昆明植物研究所博士研究生董鮮祥為該文的第一作者，中國科學(xué)院昆明植物研究所趙逾涵研究員、丁驍副研究員及云南大學(xué)嚴(yán)勝驕教授為共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金、云南省基礎(chǔ)研究重點(diǎn)項(xiàng)目、云南省興滇英才計(jì)劃“青年人才”專項(xiàng)、中國科學(xué)院“西部之光”等項(xiàng)目的資助。

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圖2 NJH-13誘導(dǎo)焦亡作用機(jī)制模式圖